研究者正向細(xì)胞中加入“魔法藥水”,。所謂“魔法藥水”，正是通過藥物來精準(zhǔn)調(diào)節(jié)細(xì)胞染色質(zhì)“密碼串”上的狀態(tài)。

中科院科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)“返老還童”密碼

尋找實(shí)現(xiàn)“返老還童”的途徑，幾乎貫穿整個(gè)人類歷史,。當(dāng)代生物學(xué)研究者的實(shí)驗(yàn)室里，這一夢想或?qū)⒊蔀楝F(xiàn)實(shí),。

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院(下稱中科院廣州生物院)研究院裴端卿及其團(tuán)隊(duì),，經(jīng)過5年時(shí)間，研究通過化學(xué)方式，誘導(dǎo)細(xì)胞回到年輕狀態(tài)的方法,。實(shí)驗(yàn)中，通過制備“魔法藥水”,，給實(shí)驗(yàn)細(xì)胞“洗澡”，改變其化學(xué)結(jié)構(gòu),，就能控制細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變方向。

生物學(xué)界認(rèn)為,，裴端卿的研究雖仍在實(shí)驗(yàn)階段,，但具有重要的現(xiàn)實(shí)意義,。目前,，相關(guān)研究成果論文已經(jīng)在國際細(xì)胞學(xué)核心期刊發(fā)表。

技術(shù)手段逆回至干細(xì)胞狀態(tài)

在中科院廣州生物院的研究團(tuán)隊(duì)看來,，要尋找實(shí)現(xiàn)“返老還童”,，首先需要明確人類衰老的原因，以及內(nèi)在原理,。

根據(jù)裴端卿的說法,，人體所有的細(xì)胞，都是由干細(xì)胞發(fā)育而來,。目前的研究認(rèn)為，人體的生理性衰老,，是由包括干細(xì)胞衰退,、DNA退化、衰老基因活躍等綜合影響的結(jié)果,。

由于干細(xì)胞具有無限增殖和多向分化能力,，充滿生機(jī)和可塑性，在裴端卿團(tuán)隊(duì)看來,，干細(xì)胞無異于“初生的嬰兒”,。在此基礎(chǔ)上，如果能夠?qū)⒏鞣N細(xì)胞,，通過技術(shù)手段逆轉(zhuǎn)回到類似于干細(xì)胞的狀態(tài),，變成“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS cell)”，則可實(shí)現(xiàn)生理上的“返老還童”,。

裴端卿介紹,，除此之外，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞,，可以用于再生新的組織和器官,，為疾病治療和再生醫(yī)學(xué)提供“種子”細(xì)胞來源。

實(shí)際上,，在此之前,，國際生物學(xué)界曾在這條道路上進(jìn)行探索。2012年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎得主,，日本生物學(xué)家山中伸彌,，曾于2006年帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì),，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)小鼠細(xì)胞“變身”為胚胎干細(xì)胞的方法。

中科院廣州生物院介紹,，山中伸彌的方法,，是通過病毒載體將4個(gè)基因?qū)胄∈蟮某审w細(xì)胞，進(jìn)而使之轉(zhuǎn)變?yōu)榕咛ジ杉?xì)胞,。此方法得到的干細(xì)胞,，可以避免免疫排斥問題，用以制備自體來源的各種組織和器官,，被業(yè)界稱為“山中伸彌方法”,，導(dǎo)入的4個(gè)基因，則被稱為“山中伸彌因子”,。

不過,，“山中伸彌方法”利用病毒載體進(jìn)行基因運(yùn)送,，具有潛在致癌隱患,，臨床應(yīng)用或有風(fēng)險(xiǎn),。此后,，學(xué)界利用化學(xué)小分子替代“山中伸彌因子”,，但依然存在步驟多,、時(shí)間長,、效率低,、機(jī)理不清楚等缺點(diǎn)。

裴端卿課題組科研團(tuán)隊(duì)合影。本版圖片/受訪者供圖

通過“魔法藥水”給細(xì)胞“洗澡”

面對“山中伸彌方法”的不足,，在前人研究基礎(chǔ)上,，2013年起,，中科院廣州生物院裴端卿團(tuán)隊(duì)，開始嘗試新的解決方法,。

裴端卿介紹,，成體細(xì)胞之所以無法回到干細(xì)胞狀態(tài),，是因?yàn)楸晦D(zhuǎn)錄因子鎖住，如果沒有密碼,，則無法前行,。例如，開放染色質(zhì)位點(diǎn)周圍有AP-1及ETS等轉(zhuǎn)錄因子守?。辉谂咛ジ杉?xì)胞中,，則有OCT,SOX和KLF 等轉(zhuǎn)錄因子守住,。

“實(shí)際上，細(xì)胞的‘返老還童’,，就是開放到關(guān)閉,，關(guān)閉再到開放的更替過程,。”裴端卿說,，通過進(jìn)一步對單個(gè)小分子藥物“解鎖”密碼的機(jī)制進(jìn)行研究，團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn),，關(guān)鍵小分子Brdu，可以直接作用于DNA結(jié)構(gòu)本身,，進(jìn)而調(diào)節(jié)染色質(zhì)密碼狀態(tài),。

“Brdu是一個(gè)簡單的核苷類似物,，可以推動細(xì)胞命運(yùn)的逆轉(zhuǎn)，為開發(fā)更加高效,、簡單地用于細(xì)胞‘返老還童’的小分子提供突破口?！迸岫饲湔f。

這不是裴端卿及其團(tuán)隊(duì)第一次發(fā)現(xiàn)這樣的“關(guān)鍵小分子”。早在2009年,，裴端卿實(shí)驗(yàn)室證實(shí)維生素C可提高細(xì)胞命運(yùn)逆轉(zhuǎn)效率，從原來的萬分之一提高到10%,，從而抵抗衰老,。這一實(shí)驗(yàn)成果被選為封面文章,，刊登在《Cell stem cell》雜志,，這是來自中國的相關(guān)科研成果第一次獲此殊榮,。此外，裴端卿團(tuán)隊(duì)有關(guān)尿液轉(zhuǎn)化效率的研究成果,，也被Nature官網(wǎng)作為頭條新聞,，被廣泛傳播。

5年的研究,，裴端卿團(tuán)隊(duì)通過化學(xué)方法制備干細(xì)胞,，為優(yōu)化制備途徑提出新的視角和解決方案。裴端卿說,，這種化學(xué)方法,，可以理解為制備一套“魔法藥水”，為細(xì)胞“洗澡”,。經(jīng)過這一過程后,，多種體細(xì)胞類型便能變成干細(xì)胞。

解鎖細(xì)胞命運(yùn)“密碼”

裴端卿的制備方法,，被稱為“化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多能性”,，英文簡稱CIP。這一方案,，需要用兩種不同的“藥水”依次給細(xì)胞“洗澡”,，相比較前人采用的方案，更加簡單,、高效,，所需的初始細(xì)胞量更加少。更重要的是,，這一方法可以實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類型“返老還童”,，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細(xì)胞。

“魔法藥水”如何讓成體細(xì)胞回到胚胎發(fā)育早期的干細(xì)胞狀態(tài),？裴端卿介紹,，在個(gè)體中，所有的細(xì)胞都擁有同樣的染色質(zhì),，之所以會形成形態(tài)各異,、功能不同的各種細(xì)胞,，是因?yàn)榧?xì)胞在發(fā)生可識別的形態(tài)變化之前，就因受到約束,，而向特定方向分化,。這種約束，決定細(xì)胞未來的發(fā)育結(jié)果,。

裴端卿團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),，這種約束細(xì)胞形態(tài)變化的“指令”，來自于細(xì)胞核內(nèi)部的染色質(zhì)狀態(tài),。細(xì)胞染色質(zhì)的開放與關(guān)閉,，構(gòu)成決定細(xì)胞命運(yùn)的狀態(tài)，“這種情況,，就猶如計(jì)算機(jī)二進(jìn)制的‘密碼串’,，進(jìn)而將細(xì)胞‘鎖’在特定狀態(tài)?！?

所謂“魔法藥水”,，正是通過藥物來精準(zhǔn)調(diào)節(jié)細(xì)胞染色質(zhì)“密碼串”上的狀態(tài)。在過程上,，首先采用一組藥物將體細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)“解鎖”,，進(jìn)而采用另一組藥物，將細(xì)胞命運(yùn)驅(qū)動到多能干細(xì)胞狀態(tài),，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的“返老還童”,。

“由于沒有引入外源基因，這一方法操作簡便,、誘導(dǎo)過程條件均勻,、所有成分明確、標(biāo)準(zhǔn)化,，將為干細(xì)胞應(yīng)用提供安全,、高效的制備方法”，裴端卿說,，新的制備方法,，將具有廣闊的市場應(yīng)用前景。與此同時(shí),，還將為開辟藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供新方向,，“推動干細(xì)胞及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，服務(wù)于我國的醫(yī)療與衛(wèi)生事業(yè)”,。

■ 聲音

專家：廣泛應(yīng)用后具有重要意義

多名生物學(xué)專家指出,，盡管裴端卿團(tuán)隊(duì)的研究,，目前仍在實(shí)驗(yàn)室階段,，距離實(shí)際應(yīng)用尚有距離,，但仍然具有重要意義。

中科院上海藥物研究所研究員,、國家新藥篩選中心副主任謝欣針對裴端卿的方法評論說,，這一研究方法，與常規(guī)的誘導(dǎo)方法有顯著區(qū)別,，即藥物小分子直接整合入DNA,，重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而改變基因表達(dá),，“這是一個(gè)全新的機(jī)制”,。除此之外，裴端卿的極大提高誘導(dǎo)的效率,，使化學(xué)誘導(dǎo)有望成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的常規(guī)方法,。

謝欣說，“魔法藥水”的研究機(jī)制,，可以指導(dǎo)后續(xù)研究者有目標(biāo)地設(shè)計(jì)化合物小分子,，來改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而更加優(yōu)化誘導(dǎo)體系,，廣泛應(yīng)用后,，將“使我國在這一領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先的地位”。

新京報(bào)記者從中科院廣州生物院獲悉,，目前,，相關(guān)成果已經(jīng)于2018年4月6日零時(shí)，在線發(fā)表在國際干細(xì)胞權(quán)威雜志Cell Stem Cell(細(xì)胞·干細(xì)胞)上,。

新京報(bào)記者 王煜

(編輯：鑫果）