中國(guó)科學(xué)家通過(guò)創(chuàng)新構(gòu)建的全基因組分析方法和理論，研究發(fā)現(xiàn)在距今93萬(wàn)年前,，人類祖先在早,、中更新世過(guò)渡期，由于劇烈的氣候變化,，短期內(nèi)喪失了98.7%成員個(gè)體,；在此后長(zhǎng)達(dá)11.7萬(wàn)年的時(shí)間里，人類祖先平均成年個(gè)體數(shù)僅為1280,。國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）9月1日在線發(fā)表了相關(guān)研究論文,。

93萬(wàn)年前人類遭遇了嚴(yán)重的“群體瓶頸”幾近滅絕？這一研究成果引起社會(huì)各界廣泛關(guān)注,、甚至質(zhì)疑,。本報(bào)記者專訪了論文的共同通訊作者、中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李海鵬研究員。

“群體瓶頸”與人類學(xué)和古氣候?qū)W一系列證據(jù)時(shí)間吻合

“我是誰(shuí),？我從哪里來(lái),？我要到哪里去？”面對(duì)這三個(gè)終極追問(wèn),，科學(xué)家從未停止探索人類自身的起源之謎,。

根據(jù)目前考古成果，人類進(jìn)化始于靈長(zhǎng)類的森林古猿,，隨后歷經(jīng)南方古猿,、能人、直立人,、智人四個(gè)階段,，其中“智人”就是目前世界上現(xiàn)存的人類。最近100萬(wàn)年是人類進(jìn)化的關(guān)鍵時(shí)期,，但由于分析方法的局限,，對(duì)人類祖先群體數(shù)量變化歷史的研究多局限于最近的30萬(wàn)至10萬(wàn)年內(nèi)。

化石是研究人類進(jìn)化的最直接證據(jù),。古生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)非洲古人類化石存在“缺失的環(huán)節(jié)”,，在距今95萬(wàn)至65萬(wàn)年之間的化石極為稀缺，但在距今95萬(wàn)年之前和距今65萬(wàn)年以內(nèi)的則相對(duì)較為豐富,。在非洲發(fā)現(xiàn)的多個(gè)直立人化石,，都是距今約90萬(wàn)年之前的，在距今約90萬(wàn)年之內(nèi)的,，則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)過(guò),，取而代之的是另外一個(gè)新的人類物種。

“我們通過(guò)對(duì)現(xiàn)代人基因組分析,，發(fā)現(xiàn)人類祖先在距今93萬(wàn)年至81.3萬(wàn)年的時(shí)間里,，經(jīng)歷了一個(gè)長(zhǎng)達(dá)11.7萬(wàn)年的群體瓶頸。這一時(shí)間段正好解釋了非洲人類祖先化石缺失的環(huán)節(jié),、非洲直立人化石消失的謎團(tuán),。因?yàn)楦揪蜎](méi)有化石留下來(lái)?！崩詈ｙi說(shuō)。

根據(jù)研究結(jié)果,，在大約81.3萬(wàn)年前,，人類祖先從人口衰減過(guò)程中快速恢復(fù)，相對(duì)應(yīng)的是一個(gè)新的古人類物種的形成,。

“基于我們的分析,，這是一個(gè)新的古人類物種，而不是一個(gè)古人類物種取代另外一個(gè)古人類物種?！崩詈ｙi說(shuō),，“如何命名這一新的古人類物種？目前化石界爭(zhēng)議很大,。為了避免爭(zhēng)議,，我們將其命名為L(zhǎng)CA，即現(xiàn)代人,、尼安德特人和丹尼索瓦人的最近共同祖先,。”

染色體數(shù)目的變化,，對(duì)于生物體的影響極大,。染色體的融合或斷裂，是進(jìn)化過(guò)程中一個(gè)重要事件,。人類是猿類的后代,，和黑猩猩有共同的祖先。但自從600萬(wàn)年前黑猩猩和人類在進(jìn)化樹(shù)上分道揚(yáng)鑣之后,，在人類這一支發(fā)生了形成現(xiàn)代人2號(hào)染色體的染色體融合事件,，即人類的2號(hào)染色體，是由兩個(gè)中等大小的猿染色體融合而成,。

“通過(guò)統(tǒng)計(jì)人類2號(hào)染色體融合區(qū)域AT到GC的轉(zhuǎn)換率,，并與黑猩猩同源區(qū)域進(jìn)行比較，可估計(jì)兩條古人類2號(hào)染色體的融合時(shí)間,。國(guó)際上有兩個(gè)研究組分別對(duì)古人2號(hào)染色體的融合時(shí)間進(jìn)行了估計(jì),。其中一組研究的估計(jì)結(jié)果為74萬(wàn)年前，另外一組的估計(jì)結(jié)果為90萬(wàn)年前,。因此,，這一染色體融合時(shí)間很可能發(fā)生在74萬(wàn)-90萬(wàn)年前，這也與我們研究的遠(yuǎn)古嚴(yán)重瓶頸時(shí)間段相對(duì)應(yīng),?！崩詈ｙi說(shuō)。

創(chuàng)新構(gòu)建“快速極小時(shí)間溯祖（FitCoal）”理論和方法

近年來(lái),，雖然古DNA測(cè)序技術(shù)迅猛發(fā)展,，但由于炎熱條件不利于DNA的保存，科學(xué)家無(wú)法從30萬(wàn)年前非洲人類祖先化石中提取古DNA,。這一研究成果的取得,，源于李海鵬和華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所潘逸萱，帶領(lǐng)胡王杰,、郝子謙等團(tuán)隊(duì)成員,，創(chuàng)新構(gòu)建了“快速極小時(shí)間溯祖（FitCoal）”新理論,。

這一基于群體遺傳學(xué)和計(jì)算生物學(xué)交叉的新理論，可在百萬(wàn)年這一大時(shí)間尺度上,，實(shí)現(xiàn)高精度的時(shí)間回溯,，準(zhǔn)確估算遠(yuǎn)古的群體歷史，從而對(duì)古人類群體進(jìn)行“人口普查”,。

史前雖然沒(méi)有文字記載群體數(shù)量,，但有效群體大小會(huì)影響每個(gè)世代的“溯祖率”，也就是兩個(gè)譜系在上一世代來(lái)自同一祖先的概率,。因此,，人類祖先曾在群體基因組中留下印記，反映當(dāng)時(shí)的群體大小,。群體歷史越久遠(yuǎn),，留存至今的印記信號(hào)越微弱。

李海鵬和潘逸萱研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)這一原理創(chuàng)建了FitCoal理論,。遵循這一理論進(jìn)行數(shù)學(xué)推導(dǎo),，獲得在任意群體模型下各突變類型（即突變頻譜）對(duì)應(yīng)溯祖樹(shù)枝長(zhǎng)期望值的解析解，就獲得精確的似然值,，即在群體歷史條件下觀察到樣本突變頻譜的概率,。因此，無(wú)需事先獲得群體歷史的先驗(yàn)知識(shí),，F(xiàn)itCoal即可自動(dòng)快速搜尋出極大似然值,，從而估算群體歷史。

研究一開(kāi)始遇到了非常大的困難,?！拔覀兊乃悸肥峭ㄟ^(guò)計(jì)算任意模型下突變頻譜的期望值，與觀察到的突變頻譜相互比較來(lái)推斷群體歷史,。突變頻譜的期望值等于溯祖樹(shù)對(duì)應(yīng)枝長(zhǎng)的期望值和突變速率的乘積,。然而，對(duì)于如何計(jì)算溯祖樹(shù)對(duì)應(yīng)枝長(zhǎng)的期望值,，我們起初是完全不知道的,?！崩詈ｙi說(shuō),。

經(jīng)過(guò)近一年的艱辛數(shù)學(xué)推導(dǎo)和計(jì)算機(jī)編程之后，研究人員發(fā)現(xiàn)自己陷入了一望無(wú)際的泥潭,，根本看不到出路在何方,。發(fā)現(xiàn)理論推導(dǎo)的方向是錯(cuò)誤的，程序內(nèi)存開(kāi)銷極大,，完全沒(méi)有實(shí)用價(jià)值,，而且計(jì)算的結(jié)果也是錯(cuò)誤極大。后來(lái)經(jīng)過(guò)許多次討論,，潘逸萱當(dāng)時(shí)建議：“與其耗時(shí)解開(kāi)一個(gè)亂線團(tuán),，還不如重新繞一個(gè)線團(tuán)?！?

“研究團(tuán)隊(duì)最終決定將所有代碼刪除,，從頭開(kāi)始進(jìn)行數(shù)學(xué)推導(dǎo)，從頭開(kāi)始編程,。此后,，研究回到正軌上，基本上沒(méi)有碰到太大問(wèn)題,，并且經(jīng)過(guò)日常的討論機(jī)制,，避免了很多彎路?？蒲械倪^(guò)程就是痛苦和快樂(lè)并存,。”李海鵬說(shuō),。

對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行七年驗(yàn)證并發(fā)布論文預(yù)印本

經(jīng)過(guò)三,、四年時(shí)間構(gòu)建起“快速極小時(shí)間溯祖（FitCoal）”新理論方法后，研究團(tuán)隊(duì)在2016至2017年開(kāi)始進(jìn)行人群數(shù)據(jù)分析,，并且很快“看到了”遠(yuǎn)古時(shí)期的人類群體瓶頸,。

在長(zhǎng)達(dá)11.7萬(wàn)年的時(shí)間里，人類祖先平均成年個(gè)體數(shù)僅為1280,？“回想起來(lái),，我們第一次看到這個(gè)結(jié)果的時(shí)候，不是吃驚,，而是有點(diǎn)沮喪,。因?yàn)檫@太令人不可思議了，或許代表著我們程序有錯(cuò),。畢竟這樣明顯的一個(gè)群體歷史事件,，為什么前人沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，難道是我們哪些地方算錯(cuò)了,？”李海鵬說(shuō),。

胡王杰、郝子謙,、李海鵬,、潘逸萱等團(tuán)隊(duì)成員反復(fù)檢查理論方法、檢查代碼,，經(jīng)過(guò)好幾個(gè)月無(wú)數(shù)次嘗試之后,，始終沒(méi)找到錯(cuò)誤,。這時(shí)，他們才意識(shí)到這個(gè)人類群體瓶頸有可能是真實(shí)存在的,。

此后,，他們用了近七年時(shí)間證實(shí)這個(gè)群體瓶頸的存在。從分析千人基因組數(shù)據(jù),，到分析另外一個(gè)測(cè)序倍率高,、但樣本相對(duì)較小的人類基因組多樣性計(jì)劃（HGDP-CEPH）數(shù)據(jù)，都檢測(cè)到了同樣的群體瓶頸,。并且兩組獨(dú)立的,、共50個(gè)現(xiàn)代人類群體的基因組數(shù)據(jù)，獲得的群體瓶頸時(shí)間和人數(shù)的估計(jì),，幾乎完全一樣,。

接著，研究人員又采用HGDP-CEPH數(shù)據(jù)集的兩個(gè)南部非洲群體做了進(jìn)一步驗(yàn)證,，雖然樣本量?jī)H為6個(gè)和8個(gè)個(gè)體,，但依然檢測(cè)到了遠(yuǎn)古群體瓶頸。對(duì)非洲群體樣本重抽樣的研究結(jié)果表明,，僅需3個(gè)非洲個(gè)體的基因組,，即可檢測(cè)到這一遠(yuǎn)古群體瓶頸，進(jìn)一步表明“快速極小時(shí)間溯祖（FitCoal）”理論創(chuàng)新帶來(lái)的這一重大發(fā)現(xiàn),。

“群體遺傳學(xué)在群體歷史估計(jì)的領(lǐng)域,，有標(biāo)準(zhǔn)的證偽流程?？梢院?jiǎn)單理解為,，群體數(shù)量的變化，是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上發(fā)生的事件,，相當(dāng)于一個(gè)假設(shè)檢驗(yàn),。因此，我們通過(guò)了大量的模擬實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證我們的結(jié)論,。論文附錄有100多頁(yè),，其中很大一部分都是對(duì)于遠(yuǎn)古時(shí)期群體瓶頸的驗(yàn)證，所有的驗(yàn)證結(jié)果都是支持我們的結(jié)論,?！崩詈ｙi說(shuō)。

他說(shuō)：“這十年來(lái),，我們絕大部分的時(shí)間都是圍繞著我們的發(fā)現(xiàn),，做進(jìn)一步驗(yàn)證。就像福爾摩斯的名言：排除一切不可能的,，剩下的即使再令人難以置信,，那也是真相,。目前網(wǎng)絡(luò)上出現(xiàn)的批評(píng)建議，都沒(méi)有超出我們過(guò)去六,、七年在反復(fù)驗(yàn)證過(guò)程中考慮過(guò)的范疇,。”

即使經(jīng)過(guò)反復(fù)的交叉驗(yàn)證確認(rèn)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的人類群體瓶頸,，但依然缺乏古生物學(xué)證據(jù)。研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)討論之后,，2021年5月決定通過(guò)發(fā)布預(yù)印版的方式,，開(kāi)誠(chéng)布公聽(tīng)取學(xué)術(shù)界的反饋并尋求合作。

預(yù)印本發(fā)布幾天之后,，意大利羅馬大學(xué),、佛羅倫薩大學(xué)的古人類學(xué)家Giorgio Manzi教授和Fabio Di Vincenzo教授，很快主動(dòng)來(lái)聯(lián)系,，告知這一發(fā)現(xiàn)與他們化石考古學(xué)上現(xiàn)象一致,。經(jīng)過(guò)認(rèn)真討論和交流，大家決定聯(lián)合起來(lái),，進(jìn)一步完成這個(gè)課題,。最終，經(jīng)過(guò)近一年緊密合作和修改之后,，于2022年4月28日將文章投寄給了《科學(xué)》（Science）,。

在正式發(fā)表的論文中，研究團(tuán)隊(duì)將眾多技術(shù)細(xì)節(jié)放到了100多頁(yè)的補(bǔ)充材料中,。為了便于學(xué)術(shù)界重復(fù)和驗(yàn)證他們的結(jié)果,，還特地提供了模擬程序具體的參數(shù)，排版好了便于同行使用,。

中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授,、博士生導(dǎo)師吳仲義評(píng)價(jià)說(shuō)：“這篇論文，理論架構(gòu)全部在附件里,。正文只是刊登了結(jié)論,。這是個(gè)買(mǎi)櫝藏珠的故事，也是近年來(lái)CNS期刊（Cell,、Nature和Science三個(gè)期刊的簡(jiǎn)稱）上鳳毛麟角的理論論文,。”

人類自古就是命運(yùn)共同體

通過(guò)現(xiàn)代人群的基因組數(shù)據(jù)回溯到的進(jìn)化信息,，均代表了現(xiàn)代人類祖先的信息（包括基因漸滲）,。

“我們研究中看到的遠(yuǎn)古群體瓶頸，代表了現(xiàn)代人類的直接祖先,，在一個(gè)很短的時(shí)間內(nèi)快速喪失了98.7%的成員個(gè)體,，降低到原有數(shù)量的1.3%,，這是一個(gè)非常強(qiáng)烈的沖擊，與目前許多瀕危物種中觀察到的群體數(shù)量變化現(xiàn)象一致,。人類祖先曾經(jīng)瀕臨滅絕的結(jié)論,，不依賴于分子鐘假設(shè)?！崩詈ｙi說(shuō),。

他認(rèn)為，當(dāng)時(shí)如果人類祖先沒(méi)有任何實(shí)際行動(dòng),，不做出任何改變,，任由群體數(shù)量快速衰減，必然是全員絕滅的結(jié)果,。只有緊密團(tuán)結(jié)在一起,，更加有效、公平地獲取并分配極為有限的食物,，才能夠使得我們的祖先,，在長(zhǎng)達(dá)11.7萬(wàn)年的時(shí)間里渡過(guò)難關(guān)。

除了文化上和相互合作方面的改變,，生存壓力也讓人類祖先產(chǎn)生許多改進(jìn)性的進(jìn)化,。例如，腦容量的增加,、兩條染色體的融合,、新的古人類物種形成等。此外,，人類控制火的早期考古記錄,，與人類祖先種群開(kāi)始快速恢復(fù)的時(shí)間也非常接近，或許也對(duì)恢復(fù)群體大小有著重要作用,。

“人類自古就是命運(yùn)共同體,，面對(duì)嚴(yán)酷的生存環(huán)境，我們的祖先團(tuán)結(jié)應(yīng)對(duì),，才有了今天人類在地球上的生命繁華,。”李海鵬說(shuō),，“今天,，我們面對(duì)嚴(yán)峻的極端氣候和紛繁復(fù)雜的紛爭(zhēng)，我們更應(yīng)該回歸到人類的本源,，秉持人類命運(yùn)共同體理念,，團(tuán)結(jié)協(xié)助、共同發(fā)展，才能更好地在地球上世代繁衍,、生生不息,。”

美國(guó)南佛羅里達(dá)大學(xué)人類遺傳學(xué)家劉曉明教授,，西湖大學(xué)統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人,、生命科學(xué)學(xué)院楊劍教授等專家認(rèn)為，人類在93萬(wàn)年前遭遇“群體瓶頸”這一里程碑事件,，對(duì)于人類進(jìn)化具有重要影響,，可能決定了現(xiàn)代人類許多關(guān)鍵表型的形成。人類祖先在這一遠(yuǎn)古時(shí)期群體數(shù)量的急劇衰減,，還降低了65.85%現(xiàn)代人群的遺傳多樣性,，也對(duì)人類生命和健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。這是一個(gè)“新理論帶來(lái)新發(fā)現(xiàn)”的研究典范,。

（編輯：映雪 ）