90后吳嘉敏攻讀博士時(shí)，坐了整整5年的“冷板凳”,，才在畢業(yè)時(shí)發(fā)表了第一篇重要論文,。2018年，他跟隨清華大學(xué)戴瓊海院士團(tuán)隊(duì),，成功研制了國(guó)際首臺(tái)億像素介觀熒光顯微儀器RUSH,。
這一成果被斯坦福大學(xué)教授,、美國(guó)腦計(jì)劃發(fā)起人之一、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士馬克·施尼策點(diǎn)評(píng)道：“這一精心杰作從目前來(lái)看,，似乎無(wú)法同時(shí)被大量的神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室所企及并使用,，但將成為未來(lái)更廣泛普及的介觀觀測(cè)儀器的先驅(qū)?！?
顯微鏡還有改進(jìn)空間,，這個(gè)“冷板凳”一坐又是5年多,。如今已成為清華大學(xué)自動(dòng)化系副教授的吳嘉敏,，參與并見(jiàn)證了RUSH3D——“超級(jí)顯微鏡”的誕生。團(tuán)隊(duì)里比吳嘉敏還年輕的95后,，成為此論文的第一作者,。2024年9月，清華大學(xué)戴瓊海團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表最新成果論文,，宣布新一代介觀活體顯微儀器RUSH3D問(wèn)世,。
至此，“洞見(jiàn)”大腦成為現(xiàn)實(shí),。RUSH3D具有跨空間和時(shí)間的多尺度成像能力,，填補(bǔ)了當(dāng)前國(guó)際范圍內(nèi)對(duì)哺乳動(dòng)物介觀尺度活體長(zhǎng)時(shí)程三維觀測(cè)的空白，為揭示神經(jīng),、腫瘤,、免疫新現(xiàn)象和新機(jī)理提供了新的“利器”?！拔覀兺黄屏艘幌盗械募夹g(shù)難題,，才形成了新一代介觀活體顯微儀器?！贝鳝偤Ｌ岬?，此次研發(fā)的超級(jí)顯微鏡可為生物科學(xué)家、醫(yī)學(xué)家提供工具,，為人類(lèi)發(fā)現(xiàn)腦科學(xué)奧秘借出一雙“慧眼”,。
從諾貝爾獎(jiǎng)里“挖”出的技術(shù)空白
戴瓊海團(tuán)隊(duì)的年輕人都明白：自己要面臨的科研選題是極其“刁鉆”的。用戴瓊海的話(huà)來(lái)說(shuō)：“如果當(dāng)時(shí)在世界上,，有超過(guò)5個(gè)團(tuán)隊(duì)去研究此課題,，那我們就不必做了?！?
這支團(tuán)隊(duì)里,，90后是主力軍。戴瓊海時(shí)常跟這些年輕人強(qiáng)調(diào)：“不做添磚加瓦的工作，要做就做原創(chuàng)性的研究,?！?
為敲定超級(jí)顯微鏡的研究方向，這位60后科學(xué)家,，召集團(tuán)隊(duì)成員一起細(xì)數(shù)歷年諾貝爾獎(jiǎng)成果：如1979年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成果——X射線斷層成像儀（CT）以及2003年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成果——核磁共振成像技術(shù)存在“活體大視場(chǎng),、低分辨率”的特質(zhì)，而2014年與2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)成果——超分辨率熒光顯微鏡與冷凍電鏡等均存在“離體小視場(chǎng),、高分辨率”的特質(zhì),。
“我們發(fā)現(xiàn)，‘活體大視場(chǎng),、高分辨率’的介觀技術(shù)仍然處于空白區(qū),。”吳嘉敏進(jìn)一步解釋?zhuān)饲帮@微鏡設(shè)備要么側(cè)重宏觀層面的研究,，如醫(yī)院常見(jiàn)的CT等設(shè)備,，可觀察器官到全身的動(dòng)態(tài)變化；要么側(cè)重微觀層面的研究,，如少量細(xì)胞內(nèi)部細(xì)胞器或者蛋白的結(jié)構(gòu)與相互作用等,。
從諾貝爾獎(jiǎng)的成果里，團(tuán)隊(duì)“挖”出了技術(shù)空白區(qū),。若研究視角著眼于“介觀尺度”,，那么人體內(nèi)細(xì)胞就如同一個(gè)個(gè)鮮活的個(gè)體，無(wú)時(shí)無(wú)刻不在進(jìn)行著密切的“社交活動(dòng)”,，維系著一整套復(fù)雜的生命體系,。目前，全球范圍內(nèi),，在連接微觀與宏觀之間的介觀尺度研究中，存在巨大的技術(shù)空白,，阻礙了人類(lèi)進(jìn)一步感知細(xì)胞之間的“信息社會(huì)”,。
以腦科學(xué)的奧秘為例，大量神經(jīng)元間的相互連接和作用是如何產(chǎn)生的,，人類(lèi)意識(shí)是如何形成的,，腫瘤發(fā)生和變化的全過(guò)程是什么……一系列腦科學(xué)的秘密都藏在細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)與交互之間。
一旦“洞見(jiàn)”,，生命活動(dòng)的大數(shù)據(jù)將進(jìn)一步公開(kāi),。
但觀測(cè)并解讀出介觀尺度上細(xì)胞的“社交活動(dòng)”絕非易事。早在2013年,，美國(guó)“腦計(jì)劃”就將“大規(guī)模神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)記錄技術(shù)”列為2014財(cái)年九大資助領(lǐng)域之一,。20多年前，清華大學(xué)成立成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室，戴瓊海帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從事介觀顯微儀器的研究,。為破解細(xì)胞和細(xì)胞之間“密鑰”,，歷經(jīng)10年之久，團(tuán)隊(duì)方才實(shí)現(xiàn)三代顯微鏡的重大突破,。
戴瓊海時(shí)常告訴團(tuán)隊(duì)成員,，做科研就要做“飛鳥(niǎo)與青蛙”，像青蛙一樣一步一個(gè)腳印,，做到腳踏實(shí)地,；又要像飛鳥(niǎo)一樣看見(jiàn)海闊天空，登頂科學(xué)之峰,。
一雙透視大腦的“上帝之眼”
走進(jìn)超級(jí)顯微鏡的“誕生地”,，在一張書(shū)桌大小的實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，“體積輕盈”的RUSH3D被安置于上方,。在RUSH3D掃描之下,，一只“看電影”的小老鼠，被置于科研人員眼前——進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間三維全腦范圍高速成像,。在一側(cè)的電腦上,，如滿(mǎn)天星辰般點(diǎn)點(diǎn)閃耀，17個(gè)小鼠腦區(qū)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)清晰呈現(xiàn),。
“此前顯微鏡觀測(cè)技術(shù)的最大局限,，是只能在離體（指游離于生物體外的狀態(tài)，相比于活體而言——記者注）觀測(cè)中實(shí)現(xiàn)高分辨率,，未能實(shí)現(xiàn)活體大范圍高分辨率長(zhǎng)時(shí)程觀測(cè),。”吳嘉敏解釋?zhuān)嚓P(guān)生命科學(xué)研究已經(jīng)證明,，許多生命現(xiàn)象難以在體外復(fù)現(xiàn),，細(xì)胞在活體復(fù)雜環(huán)境下，受到不同因子與其他細(xì)胞的相互作用,，往往呈現(xiàn)更復(fù)雜的變化,。
一個(gè)形象的類(lèi)比是：將細(xì)胞看作一個(gè)人，在社會(huì)中,，此人是老師,，需承擔(dān)教書(shū)的職責(zé)，而傍晚回家之后,，此人又變成了父親,，承擔(dān)養(yǎng)育孩子的職責(zé)。人的角色表現(xiàn)會(huì)變,，而且人與人之間存在互動(dòng),、遷移，會(huì)產(chǎn)生不同的社會(huì)交流活動(dòng)。
“細(xì)胞亦是如此,?！眳羌蚊籼岬剑恳粋€(gè)細(xì)胞具備獨(dú)特性,，承擔(dān)著不同的功能,。細(xì)胞并非處于“原地不動(dòng)”的狀態(tài)，而是會(huì)“跨區(qū)”移動(dòng),。如腫瘤細(xì)胞會(huì)從原發(fā)灶的位置,，轉(zhuǎn)移到身體其他部分，完成復(fù)雜多變的遷移活動(dòng),。
要在活體狀態(tài)下解析細(xì)胞的“社交活動(dòng)”,，首先要解決維持高分辨率的難題。以皮膚為例,，要透視皮膚里的細(xì)胞,，則要“擊破”皮膚中的水、油脂等成分造成的散射不均的障礙,，還要穿過(guò)血管的阻隔,，在復(fù)雜環(huán)境之中清晰地捕捉細(xì)胞活動(dòng)。
其次,，要解決二維成像向三維成像突破的難題,。在活體狀態(tài)下，處于運(yùn)動(dòng)中的細(xì)胞,，是三維形態(tài)并且呈現(xiàn)三維分布,，一只清醒小鼠的背側(cè)皮層17個(gè)腦區(qū)中，存在大規(guī)模三維分布的神經(jīng)元,。超級(jí)顯微鏡需要完成大面積,、立體式“追蹤”，才能實(shí)現(xiàn)“看得見(jiàn)”“看得清”“看得全”的目標(biāo),。
還需要注意的是,，活體細(xì)胞們往往“身體嬌弱”。在儀器的長(zhǎng)時(shí)間照射之下,，強(qiáng)光會(huì)引發(fā)細(xì)胞的“高燒”反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法正常工作,，出現(xiàn)大面積死亡,。此類(lèi)問(wèn)題被科學(xué)家們稱(chēng)之為“光毒性”。
為攻克難題,，戴瓊海團(tuán)隊(duì)想出不少“奇招”：改變了傳統(tǒng)光學(xué)成像“所見(jiàn)即所得”的設(shè)計(jì)理念,，用計(jì)算編碼、計(jì)算采集等多維多尺度計(jì)算架構(gòu)，為計(jì)算機(jī)“讀懂”數(shù)據(jù)設(shè)置一套感知系統(tǒng),；針對(duì)二維傳感器難以捕捉三維動(dòng)態(tài)變化的難題,，團(tuán)隊(duì)提出了掃描光場(chǎng)成像原理，能夠在實(shí)現(xiàn)軸向400微米范圍的高速三維成像的同時(shí),，也降低了激光照射對(duì)細(xì)胞的損傷,，讓細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間觀察成為現(xiàn)實(shí)；針對(duì)活體組織復(fù)雜環(huán)境引起的成像難題,，團(tuán)隊(duì)提出了基于波動(dòng)光學(xué)的數(shù)字自適應(yīng)光學(xué)架構(gòu),，提升大視場(chǎng)復(fù)雜環(huán)境三維成像的空間分辨率以及信噪比。
戴瓊海感慨,，正是因?yàn)榻鉀Q了核心難點(diǎn),，攻破了一系列技術(shù)壁壘，這臺(tái)超級(jí)顯微鏡才得以問(wèn)世,?！翱茖W(xué)始于測(cè)量?！彼f(shuō),，這臺(tái)儀器將成為揭示生物科學(xué)規(guī)律的一把“利器”。
讓我國(guó)科學(xué)家用上自主研發(fā)的“利器”
打造“利器”的背后,，站著一群具備交叉學(xué)科背景的95后年輕人：清華大學(xué)自動(dòng)化系博士后張?jiān)埦邆湄S富的光學(xué)知識(shí),，可完成光學(xué)器件的集成和設(shè)計(jì)；清華大學(xué)深圳國(guó)際研究生院博士生王鳴瑞從事關(guān)鍵性計(jì)算,；清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生朱齊禹完成醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,。
一群年輕學(xué)生和教授們的“戰(zhàn)斗堡壘”，安置在“724辦公室”,。他們開(kāi)玩笑稱(chēng),，在超級(jí)顯微鏡的研制期間，一群人是7天,、24小時(shí)輪班倒的工作節(jié)奏,，也可簡(jiǎn)稱(chēng)“724團(tuán)隊(duì)”。夜里兩三點(diǎn),，“724辦公室”總是燈火通明,。有的青年教師在“724辦公室”支上了一張行軍床。
讓95后張?jiān)堄∠笊羁痰氖?，戴瓊海院士常常教?dǎo)他們,，儀器是解決人類(lèi)重大需求等科學(xué)問(wèn)題的“先行僧”。作為儀器的研制者,，永遠(yuǎn)要用極致的手段去打造設(shè)備,，搭建實(shí)驗(yàn)平臺(tái),，才能幫助科學(xué)家完成基礎(chǔ)領(lǐng)域的探索。
遇到瓶頸時(shí),，95后王鳴瑞偶爾會(huì)感到恐懼,、焦慮。戴瓊海常鼓勵(lì)他們,，去跟不同的人交流,，獲得靈感，彌補(bǔ)知識(shí)不足,。
于是,，一群年輕人帶著問(wèn)題去找國(guó)內(nèi)頂尖的光學(xué)團(tuán)隊(duì)探討，找天文設(shè)備的廠商溝通,，在醫(yī)院做交流測(cè)試,。“我們總是會(huì)盡快調(diào)研,，通過(guò)交叉領(lǐng)域交流的方式去解決世界性的難題,。”張?jiān)堈f(shuō),。
在這場(chǎng)儀器的攻堅(jiān)戰(zhàn)中,，一系列驗(yàn)證試驗(yàn)彰顯了這臺(tái)超級(jí)顯微鏡的“威力”。
團(tuán)隊(duì)與醫(yī)院合作,，借助小鼠活體肝臟的觀察,，確定肝臟損傷的靶點(diǎn)；著力研究車(chē)禍,、墜落等事故造成的急性腦損傷的病癥,，觀察急性腦損傷的作用機(jī)理，找到抑制炎癥的最佳時(shí)間以及最佳位置,，減少心腦損傷,。
此外，團(tuán)隊(duì)與中醫(yī)院合作,，在超級(jí)顯微鏡的觀測(cè)下,，觀察針灸造成的神經(jīng)機(jī)制的變化，研究免疫系統(tǒng)的反應(yīng),，從而找到鎮(zhèn)痛消炎的方法,。
一系列大腦疾病問(wèn)題的研究也找到了思路：腦梗死是如何形成與惡化的，炎癥是在什么時(shí)間,、哪個(gè)部位發(fā)展的……吳嘉敏提到,，借助超級(jí)顯微鏡，科學(xué)家們可以在活體情況下捕捉真實(shí)細(xì)胞活動(dòng),，從而構(gòu)建真實(shí)的疾病模型,，促進(jìn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。
更深層的人類(lèi)智慧的探索,，似乎也能從中找到突破口：大腦的意識(shí)形成方式,、大腦的高效編碼的秘密……吳嘉敏提到，RUSH3D有望首次實(shí)現(xiàn)解析全背側(cè)皮層的介觀腦功能圖譜,，通過(guò)捕捉大腦內(nèi)神經(jīng)元間的動(dòng)態(tài)連接與功能,，或可揭示意識(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)、智能的本質(zhì)等人類(lèi)基本問(wèn)題,，加速對(duì)神經(jīng)退行性疾病的研究,。
10年間，環(huán)環(huán)相扣,、步步深入,，這項(xiàng)高校科技成果正加速向現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化,，為高質(zhì)量發(fā)展注入科技創(chuàng)新的力量,。
如今，這臺(tái)國(guó)產(chǎn)自主可控,、具備國(guó)際領(lǐng)先性能的高端光學(xué)顯微鏡已支撐清華大學(xué),、北京大學(xué)、北京航空航天大學(xué),、華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院等國(guó)內(nèi)高水平科研機(jī)構(gòu)在腫瘤學(xué),、免疫學(xué)、腦科學(xué)等不同領(lǐng)域開(kāi)展了20余項(xiàng)創(chuàng)新性生命科學(xué)研究,，服務(wù)于生物制藥等領(lǐng)域,。
十年磨一劍，戴瓊海仍感任務(wù)艱巨,。他始終記得習(xí)近平總書(shū)記的重要講話(huà)——“要打好科技儀器設(shè)備,、操作系統(tǒng)和基礎(chǔ)軟件國(guó)產(chǎn)化攻堅(jiān)戰(zhàn)，鼓勵(lì)科研機(jī)構(gòu),、高校同企業(yè)開(kāi)展聯(lián)合攻關(guān),，提升國(guó)產(chǎn)化替代水平和應(yīng)用規(guī)模，爭(zhēng)取早日實(shí)現(xiàn)用我國(guó)自主的研究平臺(tái),、儀器設(shè)備來(lái)解決重大基礎(chǔ)研究問(wèn)題,。”
（編輯：月兒）
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