保肝藥作為處方藥被納入醫(yī)保并被普遍濫用,，不僅耗費了大量的醫(yī)療資源與醫(yī)保資金，也造成對患者身體的無端傷害,。

記者/彭丹妮

從2018年2月開始,，林云在哈爾濱胸科醫(yī)院治療肺結(jié)核。她的基本治療方案與大多數(shù)結(jié)核病患者無異,，就是世衛(wèi)組織（WHO）推薦的四種一線抗結(jié)核藥聯(lián)合治療方案,。

一年來，她每天按先后順序總共要吃下41顆藥,。由于大量服藥，出現(xiàn)了胃疼,、關節(jié)痛,、精神消沉、腹瀉等一系列副作用,。在這個令人眼花繚亂的服藥方案中,，有兩種在WHO指南中從未出現(xiàn)的藥物：用于保肝的水飛薊賓膠囊與護腎的中成藥至靈膠囊。每天，她需要分別吃6顆水飛薊賓和9顆至靈膠囊,。

《中國新聞周刊》在多個肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn),，從水飛薊賓、雙環(huán)醇,、谷胱甘肽等化學藥,，到益肝靈、保肝丸,、葵花護肝片等中成藥,，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標配”,，貫穿整個療程,，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。

國內(nèi)外學術界均認為,，藥物性肝損傷是抗結(jié)核藥最常見且危害最大的不良反應,，盡管如此，WHO結(jié)核病治療指南并未指出針對藥物性肝損傷需要額外服藥,。然而,，加入一種或多種保肝藥進行治療或預防，卻是中國肺結(jié)核病治療方案的固有內(nèi)容,，即使在國內(nèi)頂尖的醫(yī)院,，這也是普遍做法。

“因為肺結(jié)核患者吃的抗菌藥物會造成藥物性肝損害??！”首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院的一位結(jié)核病醫(yī)生在解釋為什么要給患者服用保肝藥時說，“服用保肝藥,，一是預防肝損害,，二是在肝損傷真正發(fā)生時，用保肝藥來治療,?！?

醫(yī)生的這種說法傳遞到病人群體中，令保肝藥深入人心,?！氨８嗡幈仨毘园。驗榭菇Y(jié)核藥物是傷肝的,，不吃可能會影響治療,?！痹谠撫t(yī)院的一間病房，一位結(jié)核病患者語氣肯定地說,。

很多日常需要服用多種藥物的患者,，其藥品清單中基本上少不了保肝藥。圖/視覺中國

抗結(jié)核病治療的“標配”

俗稱“癆病”的肺結(jié)核是一種古老的疾病。當人們以為已經(jīng)消滅了肺結(jié)核的時候,，最新統(tǒng)計卻顯示,，中國一年新發(fā)病的肺結(jié)核患者近90萬人,，死亡3萬多人,，結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)在全球居第二位。

根據(jù)WHO發(fā)布的最新版《結(jié)核病治療指南》,，多數(shù)人能順利完成抗結(jié)核治療，但少數(shù)人會出現(xiàn)不良反應,。其中，以抗結(jié)核藥物所致的肝損傷最為常見,，但發(fā)生率在不同國家和區(qū)域差異明顯,，如美國小于1%,，英國大約為4%,，亞洲以印度最為嚴重，而中國的這一數(shù)字大約為2.55%,。

肝臟是大多數(shù)藥物代謝轉(zhuǎn)化的器官,，因而容易造成藥物性肝損傷,。在一線抗結(jié)核藥物中,，異煙肼,、利福平與吡嗪酰胺都有可能是罪魁禍首。肝毒性的發(fā)生有兩種機制：一是抗結(jié)核藥物及其代謝物對肝臟直接帶來的毒性作用,，與服藥劑量有關,；二是機體的特異質(zhì)反應,，這種情況不可預測,，僅發(fā)生在少數(shù)超敏體質(zhì)的人身上,。

1968年~1971年，美國弗吉尼亞州某醫(yī)院爆發(fā)肺結(jié)核，但在201例服用異煙肼的患者中,，僅3例出現(xiàn)了肝功能指標轉(zhuǎn)氨酶超標的情況,，并在繼續(xù)服藥一年后回到正常水平,。中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組2015年發(fā)表的《藥物性肝損傷診治指南》指出，在出現(xiàn)生化指標異常的病人中,，多數(shù)人能夠表現(xiàn)出適應性,。也就是說，生化指標只是暫時性波動,，繼續(xù)用藥能夠回歸正常值,，真正進展為嚴重肝損傷的情況比較少見。

盡管藥物性肝損傷只是少數(shù)人出現(xiàn)的不良反應,，且國內(nèi)外相關權(quán)威文獻,、指南并未指出保肝藥有確切療效，但保肝藥卻成為中國結(jié)核病治療的“標配”,，甚至以“專家共識”的形式規(guī)定下來,。在中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會2013年發(fā)布的《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》里，對于已出現(xiàn)肝損的結(jié)核病人,，保肝治療被頻頻提及,。對于高齡、營養(yǎng)不良,、HIV攜帶者,、嗜酒等具備藥物性肝損傷高危因素的結(jié)核病患者，也提出可以考慮預防性保肝治療,。

同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科醫(yī)生肖和平指出,，不推薦為避免少數(shù)結(jié)核病患者出現(xiàn)肝損，而讓大部分人服用預防性保肝藥物,。哪怕是對于那少數(shù)潛在的超敏性患者,，多項研究也否定了保肝藥預防肝毒性的作用,。

北京大學公共衛(wèi)生學院、中國疾控中心結(jié)核病控制中心等機構(gòu)的學者,，追蹤了中國4000多名結(jié)核病患者的治療過程,。其中，2752位病人預防性地使用保肝藥,，最常用的藥物為保肝片,、水飛薊素、葡醛內(nèi)酯和肌苷,，結(jié)果這些人出現(xiàn)肝毒性的比例為2.4%,。

而剩下的1552位病人皆未使用保肝藥，出現(xiàn)肝毒性的比例為2.5%,。兩組數(shù)字相比,，不存在統(tǒng)計學差異，說明使用保肝藥并不能預防性地降低結(jié)核病治療中肝損的出現(xiàn)概率,。這一結(jié)論于2014年發(fā)表在國際知名期刊《腸胃病學與肝病學》上,。

另一方面，對于體質(zhì)具有肝損發(fā)生高危因素的結(jié)核病患者,，多份國外指南只是要求加強其肝功能監(jiān)測的頻率,，并未提及需要服用任何保肝藥物：WHO的《結(jié)核病治療指南》、美國胸科協(xié)會《抗結(jié)核藥物的肝毒性管理指南》,、馬來西亞《結(jié)核病管理指南（第三版）》,、加拿大《醫(yī)療服務者所需結(jié)核病信息（第四版）》等國外相關指南都要求，對所有結(jié)核病患者應進行密切監(jiān)測,，以便在其發(fā)生不良反應時,，能夠得到及時恰當?shù)奶幚怼?

上述國外結(jié)核病治療指南，都將轉(zhuǎn)氨酶升高至大于正常值上限的5倍,，或大于正常值上限的3倍同時合并臨床癥狀或黃疸,，定義為藥物性肝炎或肝中毒。對于出現(xiàn)肝毒性的患者,，如果能夠確定是抗結(jié)核藥物所致,，就要根據(jù)肝損傷程度調(diào)整結(jié)核治療方案，例如停藥或換成沒有肝毒性的替代藥物,，等待肝功能恢復,，但只字未提需使用保肝藥物進行治療。

國際上通常將藥物性肝損傷分為5個等級,，肝衰竭屬于第4級,，美國肝病協(xié)會只對藥物引發(fā)的肝衰竭患者推薦了一款藥物：N-乙酰半胱氨酸（NAC），這是美國食藥監(jiān)局（FDA）批準的唯一藥物性肝損傷解毒藥物。

哈佛大學醫(yī)學院全球健康與社會醫(yī)學系講師詹尼佛·弗林（Jennifer J,。 Furin）同時兼任WHO高級顧問,，曾參與過海地、秘魯,、南非等多個國家的結(jié)核病治療項目,。她在接受《中國新聞周刊》采訪時指出，在美國及她所去過的國家,，并不使用保肝藥物,。“由于沒有對照研究的證據(jù)來表明這些保肝藥的好處,，因此我們在實踐中不會向肺結(jié)核患者提供這類藥物,，而且WHO也并未推薦。它們不僅增加了病人用藥的負擔,，而且頗為昂貴?！彼a充說,，或許不能排除中國的研究中有相關證據(jù)，但是國際學術界在這個問題上尚未提供任何“保肝藥有益”的證據(jù),。

肺結(jié)核治療的費用是林云比較沉重的負擔,，一些病人花在保肝藥上的錢比抗結(jié)核藥物的費用還多?！拔颐總€月的抗結(jié)核藥才花200多塊錢,，保肝藥就要900多元，”一位網(wǎng)友說,，“保肝藥給我的印象就是貴,。”

盡管每次復查肝功指標都很正常,，林云還是一直按時吃保肝藥,。直到治療9個多月后的一天，她忽然開始懷疑保肝藥的必要性,，加上胃腸無法承受這么大劑量的藥物,，就悄悄將保肝藥從每天三次改為兩次，現(xiàn)在她每天只吃一次,，肝功指標依舊穩(wěn)定,。

與她一樣擅自做主的還有一位病友，他說,，“（保肝藥）這玩意兒貴得要死,，我辭職養(yǎng)病，窮人一個……我吃的保肝藥，一開始一天9粒,，后來減量到只吃6粒,，再后來又減到3粒，肝功依舊沒問題,，于是索性停了……后來異地復查,，醫(yī)生對此很不滿，說萬一肝損怎么辦云云,?！?

不過，在臨床醫(yī)生對保肝藥普遍持支持態(tài)度的影響下,，絕大多數(shù)結(jié)核病患者對此未曾有過懷疑,。在多個社群的討論中，病友們在分享治療經(jīng)歷時,，均提到遵醫(yī)囑用藥——保肝藥一定要吃,。

核苷類抗病毒藥物被世界公認為治療病毒性肝炎最有效的藥物，然而中國的肝炎治療在青睞保肝藥的同時,，接受正規(guī)抗病毒治療的比例卻極低,。圖/IC

“不管哪位醫(yī)生開了保肝藥，他都不敢保證療效”

用一位肝病醫(yī)生的話說,，保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”,。在中國，吃保肝藥的并非只有肺結(jié)核患者,，病毒性肝炎（如甲肝,、乙肝、丙肝）,、酒精性肝病,、自身免疫性肝病等也會引起肝損害。在實驗性肝損傷的動物模型中,，一些藥物被認為可以保護肝細胞,，進而改善肝臟生化指標，在國內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用,。還有一些長期喝酒或熬夜的人也在網(wǎng)上咨詢,，“我要不要吃點養(yǎng)肝護肝的藥？”

獲得各種指南與共識的提名和推薦,，是保肝藥推廣的一種重要方式,。2011年，北京地壇醫(yī)院肝病專家蔡晧東在博客上寫道,，一天,，接連兩位國企醫(yī)藥代表找到她,，請她給病人開點保肝藥，“可以促進肝細胞恢復……你看什么病人合適就幫我開點吧,，我的藥在別的醫(yī)生那里用得可好呢,！”對此，她回答說,，中國《慢性乙型肝炎防治指南》中沒有這些藥,，她不會開。聽到這,，對方有些錯愕,，表示根本不知道該指南的存在。

蔡晧東告訴《中國新聞周刊》,，后來,，一位醫(yī)藥代表拿著2014年中華醫(yī)學會感染病學分會部分專家所寫的《肝臟炎癥及其防治專家共識》再次找到她，她回應道：“你們還真有本事,，那就找寫指南的醫(yī)生開藥去吧,！”后來，這名醫(yī)藥代表就沒再找過她,。這篇專家共識里幾乎介紹了所有保肝藥的種類和療效,，并給出推薦意見，比如其中一條是：對于肝臟炎癥,，無論是否存在有效的病因療法，均應考慮實施抗炎保肝治療,。

在國內(nèi)2005年與2010年的兩版《慢性乙型肝炎防治指南》中,，也提到甘草酸制劑、水飛薊素與雙環(huán)醇等保肝藥有不同程度的抗炎,、抗氧化,、保護肝細胞膜及細胞器等作用，可以改善肝臟生化學指標,；但推薦級別是Ⅱ-2和Ⅱ-3,，也就是缺乏隨機對照試驗的強證據(jù)，而在2015年的第三版指南中,，則徹底沒有了保肝藥的影子,。

一位了解該最新版指南修訂的專業(yè)人士告訴《中國新聞周刊》，當時負責修訂指南的部分專家提出從指南中刪去保肝藥,，卻經(jīng)受了巨大的壓力,。他指出，這類缺乏可靠證據(jù)證明其療效的保肝藥,，仍極力尋求官方指南的“推薦”或“提名”,，乃是受商業(yè)利益驅(qū)使。

美國加州大學爾灣分校醫(yī)學中心肝病科主任胡克勤對《中國新聞周刊》說，在美國,，各個學會對指南的制定,，要求非常嚴格，參加指南撰寫的人,，所有的利益沖突必須要列出來,。一般來說，不會選那些跟很多藥廠有聯(lián)系的人參與指南的制定,。

香港中文大學公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學院流行病學部主任唐金陵教授等人撰寫的《中國臨床指南：解決利益沖突和吸納患者參與》一文,，2018年刊登在《英國醫(yī)學雜志》上。

該文指出：“中國大多數(shù)指南是由醫(yī)學專業(yè)委員會制定,，但有些是在制藥公司贊助下完成的……由此看來,，減少甚至完全避免制藥公司的贊助才是根本?！?

廣東省某三甲醫(yī)院感染科醫(yī)生牛志捷解釋說,，根據(jù)國際標準的新藥注冊審批制度，一款藥物的療效必須要經(jīng)過臨床前研究及嚴格的三期臨床試驗,，即包括嚴格的安慰劑隨機對照研究,，來證實其療效及安全性，而后才能上市,。循證醫(yī)學強調(diào)使用設計與操作良好的研究結(jié)果來支撐醫(yī)療決策的最優(yōu)化,。它將證據(jù)級別分類，只有高級別的證據(jù),，而非經(jīng)驗才能作為一種醫(yī)療選擇的強推薦理由,。

“保肝藥的特點卻是，不管哪位醫(yī)生給病人開了保肝藥,，他都不敢保證療效,。”四川省某三甲醫(yī)院肝病科醫(yī)生方一帆說,，凡是經(jīng)得起循證醫(yī)學考驗并通過美國FDA審批的藥物,，都可以給出一個定量的治愈率概率?！耙砸腋螢槔?，假設病人的病毒載量為10的7次方，如果你吃的是替諾福韋（一種強效抗乙肝病毒藥——編者注）,，三個月后,，你肝臟里的病毒會有百分之八十多的概率降低到檢測不出來；但如果是保肝藥,，我只能說,，先保肝試試看嘛,，我們連50%的概率都給不出?！?

水飛薊類產(chǎn)品正是這樣一種保肝藥,。

水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種化合物，主要活性成分有水飛薊賓,、異水飛薊賓等,。早在1987年和1996年，兩篇發(fā)表在肝病領域最權(quán)威的期刊之一《Hepatology（肝臟病學）》上的文章就在小鼠模型中發(fā)現(xiàn),，水飛薊賓具有較強的抗氧化和抗纖維化作用,，在慢性肝病中可能具有藥用潛力。然而,，由于一直缺乏藥代動力學和最佳給藥方案的數(shù)據(jù),，水飛薊素的臨床治療價值充滿爭議。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）就直接指出,，對于水飛薊素對人體是否有效知之甚少,，因為設計良好的臨床試驗屈指可數(shù)。

Peter Ferenci是奧地利維也納大學醫(yī)學院教授,，同時也是肝病領域最重要的國際學術組織——美國肝病研究學會的會員,。他于2016年在該學會期刊上發(fā)表的一篇文獻綜述指出，根據(jù)動物實驗數(shù)據(jù),，水飛薊素的保肝作用是指可以預防或減緩毒素（包括酒精）對于肝臟的損傷或者肝臟纖維化的進展,。然而，這些初步的觀察除了個別病例報道外,，在人類疾病中卻難以體現(xiàn)出來,，沒有證據(jù)表明水飛薊素可以預防藥物或化學物質(zhì)引起的肝損傷。截至目前,，尚未有設計良好的前瞻性研究能證明其臨床療效；此外,，口服水飛薊素生物利用度有限,，也限制了其在醫(yī)學中的用途。

意大利卡坦扎羅大學胃腸病學副教授Ludovico Abenavoli在接受《中國新聞周刊》采訪時說,，在歐洲,，水飛薊素主要用作保健品。一些歐洲國家也有一些水飛薊素產(chǎn)品,，用來治療中毒性肝損傷,，以及作為慢性肝炎和肝硬化的輔助治療，其中,，比較具有代表性的是德國馬博士藥廠生產(chǎn)的利加隆,。不過,，Ludovico Abenavoli表示，在德國,，利加隆只是一種非處方藥,，而在意大利，它只是一種保健品,，稱不上藥物,。1988年，中國引入利加隆,，則作為一種處方藥對待,。“好多保肝藥都是人家國外不用或淘汰了的,，我們中國當處方藥引進來,。”一位不愿具名的肝藥專家說,。

“在美國,，基本上是不用保肝藥的，也沒有什么保肝藥,?！睋?jù)胡克勤介紹，“水飛薊素在美國的市場還是蠻大的,，但它不是FDA批準的,，完全就是一種保健品。水飛薊素是一個很有爭議的東西,，早期研究好像有保肝作用,，但是在臨床上，不管用在酒精性肝病,，還是非酒精性脂肪肝,，都是沒效的，所以我們醫(yī)生一般是不開的,?！?

至于保肝類中成藥，則是各種肝病指南中都鮮有介紹或者一筆帶過的一類,，肝病專家也很少提及,。根據(jù)北大藥學院胡琴等人2016年發(fā)表的文獻，甘草甜素,、苦參素及五味子等中草藥被列為一類,，但結(jié)論是：有研究顯示具有一定保肝作用，但作用機制不明確,。

菊科植物水飛薊的種子種皮,，可以提取獲得一種化合物水飛薊素,。水飛薊類產(chǎn)品正是最常見的保肝藥之一。圖/IC

降酶≠保肝

當肝細胞壞死時,，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）大量釋放進入血液,，因此，血清轉(zhuǎn)氨酶濃度被 WHO 推薦為肝損害最敏感的檢測指標,。根據(jù)作用機理的不同,，國內(nèi)通常將保肝藥分為五大類，如促進細胞再生類,、解毒類等等,。但多位肝病專家指出，盡管動物試驗與小規(guī)模臨床試驗證明它們有不同的生物學機制,，但最終反映在臨床上,，仍以降低ALT為主。

聯(lián)苯雙酯因為可以快速幫助轉(zhuǎn)氨酶指標下降,，常被用于脂肪肝與慢性肝炎患者應付體檢,，因而被稱為“體檢藥”。而商品名為百賽諾的雙環(huán)醇片,，是聯(lián)苯雙酯的衍生物,，被稱為中國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗肝炎新藥。蔡晧東說,，“雙環(huán)醇,、聯(lián)苯雙酯這類藥只是降轉(zhuǎn)氨酶，有人認為只是把血液中的轉(zhuǎn)氨酶消耗或破壞掉了,，但肝組織的病變并沒有好轉(zhuǎn),。所以我一般不用這類藥，不過,，可以幫病人在體檢時蒙混過關,。”

國內(nèi)醫(yī)生在谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）數(shù)值超標時就會予以治療,，但在國外并非如此,。一位網(wǎng)友說：“大概10年前，我因吃了三個月的中藥,，轉(zhuǎn)氨酶升到幾百，根據(jù)北京醫(yī)生的建議,，天天去醫(yī)院打點滴進行保肝治療一個月,，指標恢復正常。之后出國留學,，到了美國馬上去體檢,，想看看還要不要繼續(xù)保肝,，卻發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶已經(jīng)飆升到1000U/L了。美國醫(yī)生說要先查原因,，在沒確定病因前不給開任何藥,。但我查了半年也沒發(fā)現(xiàn)什么原因，結(jié)論就是藥物性肝損傷,，而半年過去后,，指標也自動恢復正常了?！?

保羅·沃特金斯（Paul Watkins）教授在美國北卡羅來納大學教堂山分校醫(yī)學院胃腸病學系工作,，他是該校藥物安全科學中心負責人。過去10年里,，他每年至少來一次中國,，對中國藥物肝毒性方面的研究比較了解。他告訴《中國新聞周刊》,，可能是由于過去中國乙肝防治任務比較嚴峻,，中國醫(yī)生對轉(zhuǎn)氨酶升高的態(tài)度比國外醫(yī)生敏感得多，一旦轉(zhuǎn)氨酶升高兩倍,，就進行治療,。相比之下，西方國家的醫(yī)生一般不理會3倍以下的轉(zhuǎn)氨酶升高,，因為人體具有適應性,，通常下次復查的時候，這個指標可能就已經(jīng)恢復正常了,。

根據(jù)過往一些研究,，沃特金斯承認，一些保肝藥物的確具有降低血清ALT的作用,，但他覺得,，問題在于，指標的降低是否真的反映了肝功能的改善,？

對此,，中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組組長、上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院消化科主任醫(yī)師茅益民將ALT數(shù)值與肝功能的關系比作退燒藥與發(fā)熱的關系——不管什么原因的發(fā)熱,，退燒藥都可以暫時退熱,，但這并非是針對病因的治療，假設發(fā)熱是由于細菌感染引起的肺炎所致,，還是需要使用抗生素,。

“用了這些藥，轉(zhuǎn)氨酶可能是可以降下來,，但真正的病因并沒有解決,，有時候反而造成醫(yī)生對病情的誤判,。”茅益民舉例說,，如果一名慢性乙肝病人不接受抗病毒治療,，一直服用保肝藥，肝功能看起來正常,，但發(fā)展為肝纖維化繼而肝硬化的風險就非常高,。

牛志捷就遇到過這樣的情況。一位病人因肝衰竭入院,，重度黃疸,，但家屬表示，患者在肝功能出現(xiàn)異常后,，此前9個多月一直服用三四種保肝藥,，定期檢查轉(zhuǎn)氨酶指標都顯示正常，不理解為何病情忽然急轉(zhuǎn)直下,。后來,，這位病人因治療無效去世了。

多位肝病醫(yī)生指出,，針對病因的治療是最主要的,。在各種肝損傷因素中，病毒性肝炎需要抗病毒治療,；而對于酒精肝與脂肪肝來說,，改變生活方式是主要的防治方式；對于藥物引起的肝毒性來說,，及時停用可疑藥物是最重要的治療措施,，95%的病人停藥后肝功能可以自行改善。但在針對病因治療之外,，是否使用以及如何使用保肝藥,，依然是一個結(jié)論并不明確的灰色地帶。

中華醫(yī)學會肝病分會前任主委,、首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心教授賈繼東呼吁,，一些患者乃至醫(yī)生對某類藥物似乎“情有獨鐘”，“此類現(xiàn)象應盡快遏制”,。他于2017年接受媒體采訪時指出,，很多藥物可以暫時降低轉(zhuǎn)氨酶，或者改善化驗指標,，但對病毒學指標沒有真正的效果,，不會對肝臟帶來真正的好處。“要慎用,、少用、合理應用,。盲目,、大量地用，會造成對衛(wèi)生資源的極大浪費,，也不會達到真正的效果,。”他所指的“某類藥物”便是保肝藥,。

美國明尼蘇達大學醫(yī)學院臨床藥學副教授陸蕓則指出,，即使是保肝藥，也可能對肝臟有毒副作用,。肝臟是藥物的主要代謝器官,，如果太多的藥物進入到人體，就像所有的車輛都擠在高速公路上,，會造成堵塞,。

在中國，酒精性肝病,、肺結(jié)核病,、病毒性肝炎等患者，是服用保肝藥的主要群體,。圖/視覺中國

過度使用的背后

蔡晧東長期關注肝病尤其是乙肝的治療,。她認為，各類保肝藥的廣泛使用,，主要是因為以前肝炎治療沒有太多辦法,。茅益民解釋說，國內(nèi)多數(shù)保肝藥是在上世紀90年代審批上市的,，那時候,，新一代的核苷類抗病毒藥物還沒有上市，雖然有干擾素類抗病毒藥物可用,，但因為不良反應多,、價格昂貴，很多病人沒有更好的選擇,，只能靠保肝藥維持,。

在恩替卡韋、拉米夫定等核苷類抗病毒藥物被發(fā)明出來后,，它們被世界公認為治療病毒性肝炎最有效的藥物,，如今，這些抗病毒藥也已進入中國十多年了，但保肝藥在國內(nèi)卻依舊沒有退場,。與此相對應的是,，作為“肝炎大國”，中國的乙肝,、丙肝患者在青睞保肝藥的同時,，接受正規(guī)抗病毒治療的比例卻極低——世界衛(wèi)生組織2016年的數(shù)據(jù)顯示，中國的這一數(shù)字不足2%,。

茅益民發(fā)現(xiàn),，在有了抗病毒治療以后，只有少數(shù)醫(yī)生選擇不再使用保肝藥了,；但更多的醫(yī)生,，不管什么病因，看到轉(zhuǎn)氨酶升高還是會把保肝藥用上去,?！芭R床上濫用保肝藥的現(xiàn)象太普遍了?！鄙頌橹袊幬镄愿尾☆I域的帶頭人,，茅益民長期呼吁保肝藥的規(guī)范使用。

一份針對144位藥物性肝損傷患者的研究發(fā)現(xiàn),，在他們的治療中,，不僅使用保肝藥，而且5種保肝藥聯(lián)合使用的情況是最多的,，占比為28%,。對此，茅益民強調(diào)說,，在沒有高級別證據(jù)表明多藥聯(lián)合使用可以讓病人獲益更多的情況下,，是不能這樣用藥的，國內(nèi)多份指南也不推薦兩種以上保肝藥聯(lián)合應用,，因為這會增加肝臟負擔,。

方一帆有時碰到一些棘手的病人，就建議對方轉(zhuǎn)去上級大醫(yī)院找專家診斷,。但令他感到無語的是,，“你本來是讓他去查查原因，他跑過去開了幾個月的保肝藥回來,?！彼赋觯F(xiàn)代臨床醫(yī)學是一個不斷更新的知識體系,，一些年資高的醫(yī)生,，在工作中不注意學習,，治療理念跟不上醫(yī)學的發(fā)展?！八麄兙褪菐资甑牧晳T,。”他的話得到一位權(quán)威肝病專家的印證,，這位不愿具名的專家表示,，保肝藥的濫用，是因為一部分醫(yī)生知識水平有限,，真的堅信這類藥物有效；另一部分人則是“半推半就”,，明知道無效,，但出于習慣或經(jīng)濟利益，長期將保肝藥列入處方,。

不過,，茅益民并不主張一刀切地否定保肝藥。雖然在臨床中自己很少給病人開保肝藥,，但他認為,，在一些情況下，比如轉(zhuǎn)氨酶急劇升高時,，也需要使用保肝藥,。“你總得用點藥吧,，這個時候保肝藥是能夠發(fā)揮一點作用的,。”

在方一帆看來,，這與國內(nèi)患者長期養(yǎng)成的就醫(yī)心理也有關,。“我去看個病,，你不給我開點藥,，讓我回家喝白開水等著，這怎么能接受,？”患者的這種思維正是保肝藥找到生存空間的一個重要原因,。

“現(xiàn)在醫(yī)患關系緊張，對于數(shù)值異常的轉(zhuǎn)氨酶,，有時并沒有太多切實有效的手段,，或者病人的經(jīng)濟、時間,、意愿不允許進行詳細的檢查以明確病因,，此時保肝藥幾乎是唯一理論上說得過去的治療手段,，否則不給病人任何治療，以后會面臨很大的糾紛風險,?！备＝ㄒ患胰揍t(yī)院的內(nèi)科醫(yī)生發(fā)表了上述看法。

茅益民也表達了類似觀點,。他說,，中國的醫(yī)療體制跟國外不一樣，比如,，醫(yī)生不給一個病人用保肝藥,，最后患者發(fā)生了肝衰竭，在醫(yī)療事故鑒定的時候,，醫(yī)生就可能會因為之前不給他用藥而承擔責任,。

“萬金油”待破解

“迄今為止并沒有發(fā)現(xiàn)真正的保肝藥。因為在致病因子如病毒,、藥物,、毒物、重金屬積貯等病因持續(xù)存在而未去除之前,，任何藥物都很難起到確實有效的保肝作用,，所謂的保肝藥，應屬于治療肝炎的輔助用藥,?！鄙虾Ｊ泄残l(wèi)生臨床中心肝病科醫(yī)生蔣旭華說。

方一帆感到,，最近幾年,，他所在的醫(yī)院開出的保肝藥越來越少了。事實上,，保肝藥是中國近年來大力整飭的各類輔助用藥的冰山一角,，這類藥物也被業(yè)界稱為“萬金油”。

中國社科院公共政策研究中心特約研究員賀濱向《中國新聞周刊》解釋說,，所謂輔助用藥,，就是那些“安全無效”的藥，國家從來沒有什么政策文件或法律法規(guī)去明確它的定義,。輔助用藥的特點是,，通常銷售額大，但缺乏循證醫(yī)學證據(jù),，臨床使用寬泛,。

保肝藥在中國已經(jīng)形成了一個巨大產(chǎn)業(yè)。以水飛薊為例,，國內(nèi)有100多家通過國家食藥監(jiān)局（CFDA）審批的藥企都在生產(chǎn)各種類型的水飛薊制劑,。其中,，化學藥和原料藥主要包括水飛薊素、水飛薊賓等,；中成藥則包括各種品牌的益肝靈,。據(jù)藥渡網(wǎng)信息，2015年,，樣本醫(yī)院水飛薊素的銷售額達1.2億,，預計整體市場規(guī)模在7億元左右。

據(jù)公開資料,，前述降酶藥雙環(huán)醇,，2016年在樣本醫(yī)院的銷售額達2億元，同比增長21.9%,，估計總市場規(guī)模在10億元左右,。相比之下，世衛(wèi)組織推薦的慢性乙肝治療首選藥物之一的恩替卡韋,，其2016年在中國的銷售總額也不過17億元?！犊萍既請蟆?016年發(fā)表的一篇文章說,，雙環(huán)醇累積銷售額達30億元，穩(wěn)居國內(nèi)口服保肝用藥的首位,。文章寫道,，“雙環(huán)醇可以治療慢性病毒性肝炎（乙肝、丙肝）,、非酒精性脂肪性肝病,、藥物性肝損傷，總體研究達國際先進水平,?！?

在中國肝炎所用化學藥中，保肝藥撐起了近四成的分量,。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)HDM數(shù)據(jù)庫顯示,，2017年，中國重點城市公立醫(yī)院肝炎化學藥物市場約為82億元,，占重點城市400多家公立醫(yī)院用藥總金額的6.17%,。這個市場主要由抗肝炎病毒類、保肝護肝化藥,、免疫增強調(diào)節(jié)類三大板塊構(gòu)成,，其中，保肝護肝市場約為31億元,，在重點公立醫(yī)院肝炎化藥市場中的占比大約為38%,。

米內(nèi)網(wǎng)引述相關報告稱,，2017年中國肝病用藥總體消費超過600億元規(guī)模。同時預測,，2020年中國護肝降酶藥市場高達120億元規(guī)模,。

北京積水潭醫(yī)院藥劑科韓爽等人2016年在《中國藥學雜志》上撰文指出，“安全無效”的藥品花費最多,，已成為中國特有的奇怪現(xiàn)象,。相比之下，美國從沒有“輔助用藥”的概念,，每一種獲得FDA批準上市的藥品都有明確而具體的適應癥,，且適應癥都有臨床試驗數(shù)據(jù)支持。

茅益民認為,，在不同的肝臟疾病治療里,，保肝藥的地位也不大一樣，比如在病毒性肝炎中,，首要的是抗病毒治療,，保肝藥就只是一個輔助地位；但如果在藥物性肝損傷中,，除了停用造成肝損害的藥物,，別無他法，相對而言,，保肝藥就算是一個主流的治療方式了,。但依據(jù)北大藥學院藥事管理與臨床藥學系邵宏等人2016年發(fā)表的文章，保肝藥都被歸于肝病輔助治療藥物,。

一個值得注意的背景是,，很多現(xiàn)在被貼上輔助用藥標簽的藥品都是在2006年之前審批的，包括許多保肝藥,。1998年~2006年,，中國藥品審評審批還未建立科學規(guī)范的體系，在發(fā)展扶持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè),、解決“缺醫(yī)少藥”問題及腐敗等多種歷史因素作用下,，不但仿制藥審批十分寬松，媒體報道的所謂“一年批一萬個‘新藥’”的情況也發(fā)生在這一時期,。

賀濱說,，當年申報的很多數(shù)據(jù)，包括臨床試驗數(shù)據(jù)都有摻假,，但現(xiàn)在再去甄別哪個藥造假,，沒有人說得清楚。一位不愿具名的知名肝病專家告訴《中國新聞周刊》,，“國外根本沒有這些藥,，因為人家藥物審批上市門檻高,；以前中國（藥物審批）門檻低，多數(shù)保肝藥放到現(xiàn)在估計都沒辦法準入,。我們的問題是,，只有進入，沒有退出機制,?！?

賀濱說，盡管對于如何解決輔助用藥問題業(yè)內(nèi)專家有不同立場和看法,，但基本上達成了兩點共識：一是1990年代和2000年年初期間審批的藥很多都有問題,，二是輔助用藥基本上是無效且沒有必要的。

2018年年末,，國家衛(wèi)健委明確將制定全國輔助用藥目錄并定期調(diào)整,；2019年7月1日，《第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》公布,，收錄了神經(jīng)節(jié)苷脂,、奧拉西坦等20個品種，對其使用情況進行重點監(jiān)控,，而保肝藥并未位列其中,。對此，賀濱表示,，一方面在輔助用藥沒有明確定義的情況下,，哪些藥進入監(jiān)控名單很難判斷,；另一方面,，中國醫(yī)療行業(yè)所謂“以藥養(yǎng)醫(yī)”，亦即長期依賴這些安全無效藥的銷售,，背后利益盤根錯節(jié),，因此推進很難。

不過,，賀濱指出,，為了應對醫(yī)保基金快速增長,，“4+7”帶量采購降低藥價是一方面的措施,，另一方面，真正的大頭便是對輔助用藥的限制,，“（輔助用藥）規(guī)模這么大,，第一批監(jiān)控名單別說20個，200個都不夠,?！?

國家衛(wèi)健委衛(wèi)生發(fā)展研究中心一位不愿具名的研究人員告訴《中國新聞周刊》,，目前，剛剛推出《第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》,，因此很謹慎,，“漏網(wǎng)”的肯定很多，未來目錄調(diào)整“有進有出”應是常態(tài),，接下來肯定還要發(fā)布第二批,、第三批目錄。

茅益民表示,，盡管國家決策層已經(jīng)開始注意到了一些可用可不用的藥品,，但是應該以法規(guī)的形式確定下來其退出機制。比如說,，輔助藥品要在多少年之內(nèi)完成上市后研究,、補充提交哪些證據(jù)等等，否則藥企缺乏臨床研究的動機,。

相比之下,，美國明尼蘇達大學臨床藥學副教授陸蕓介紹說，美國FDA有一整套非常嚴格的新藥審批制度,。在美國,，一個新藥在上市前，需要有三期的臨床試驗數(shù)據(jù)來證明其安全和有效性,；在上市后,，還要通過四期臨床試驗來檢驗其療效與不良反應，如果有問題,，要么修改說明書,，要么直接退市。在這種體系下,，美國已上市的藥物對患者肝臟的損害本身就非常小了,。

國有每年發(fā)病人數(shù)居全球第二位的肺結(jié)核患者，有全球人數(shù)最多的肝癌病人,，有4億左右的各類肝病患者,。從這一角度而言，保肝藥影響甚廣,。不過,，陸蕓卻表示，其實保肝藥只是冰山一角,，國內(nèi)在用藥方面還存在著很多類似的問題,，比如保腎藥、升白片（用于升高白細胞）、中藥注射劑等等,。保肝藥的濫用也并非僅是某一位或某一些醫(yī)生水平不高或醫(yī)德不端造成的問題,，而是與整個醫(yī)療體制都相關。從醫(yī)學專業(yè)角度出發(fā),，需要社會管理各個層面,、醫(yī)療機構(gòu)與醫(yī)藥行業(yè)共同持續(xù)的努力，尤其需要政府管理部門進行深入細致的工作,，才有可能讓這一局面有所改善,。

（編輯：映雪）